Resumen de Metabolismo de Carbohidratos

RESUMEN: METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS. GLUCÓLISIS, DESTINOS DEL PIRUVATO, CICLO DE KREBS, FOSFORILACIÓN OXIDATIVA, GLUCOGÉNESIS, GLUCOGENÓLISIS, GLUCONEOGÉNESIS (CICLO DE CORI Y CICLO DE CAHILL) Y GLUCOGENOSIS

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Destinos de la glucosa:

• Reserva: Síntesis de glucógeno, almidón, sacarosa.
• Oxidación vía glucólisis: Piruvato.
• Oxidación vía pentosas fosfato: Ribosa-5-fosfato.

Glucólisis o vía de Embden-Meyerhof

• Principal ruta para la degradación de glucosa. Ocurre en el citoplasma.
• Oxidación de una glucosa para producir dos piruvatos y atrapar energía (ATP).
• Insulina → activador en toda la ruta de la glucólisis.

Diez reacciones en dos fases:

• Fase preparatoria: Consume energía. Glucosa → 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato.
• Fase productiva: Produce energía. Gliceraldehído-3-fosfato → piruvato.

1. Formación de G-6-P: Hexoquinasa (y glucocinasa). Irreversible. Cuando se parte de glucógeno, se requiere fosforilasa y fosfoglucomutasa para llegar a G-6-P.
2. Formación de F-6-P: Fosfoglucoisomerasa convierte G-6-P en F-6-P. Requiere Mg2+ o Mn2+. Reversible.
3. Fosforilación de F-6-P: Fosfofructoquinasa, adición de fosfato a F-6-P→F-1,6-bisP. Requiere ATP y Mg2+. Irreversible. Importante etapa regulatoria.
4. Formación de triosas-fosfato: Aldolasa, ruptura de F-1,6-bisP en gliceraldehído-3-P (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Reversible.
5. Interconversión de triosas-fosfato: Triosa-fosfato isomerasa. Reversible. DHAP→G3P para continuar.
6. Oxidación y fosforilación de gliceraldehído-3-P: Gliceraldehído-3-P deshidrogenasa, utiliza NAD y requiere Pi. Se forma bisfosfoglicerato. Reversible.
7. Formación de 3-fosfoglicerato: Fosfogliceratoquinasa. Fosforilación a nivel de sustrato, se retira un fosforilo.
8. Formación de 2-fosfoglicerato: Fosfoglicerato mutasa. 3-fosfoglicerato→2-fosfoglicerato. Requiere Mg2+, reversible.
9. Formación de fosfoenolpiruvato: Enolasa. Deshidratación de 2-fosfoglicerato → fosfoenolpiruvato. Requiere Mg2+ o Mn2+. Reversible.
10. Formación de piruvato: piruvato quinasa. Fosforilación a nivel de sustrato, transferencia de fosfato a ADP → ATP. Requiere Mg2+ o Mn2+ y K+. Enolpiruvato → espontánemanete en piruvato. Irreversible.

Regulación: Tres reacciones marcadamente exergónicas. Las células que realizan gluconeogénesis tienen enzimas para revertir los pasos irreversibles.

• Hexocinasa (y glucocinasa): Inhibida alostéricamente por su producto G-6-P. La revierte la glucosa-6-fosfatasa.
• Fosfofructocinasa: Se inhibe a concentraciones intracelulares normales de ATP. Puede activarse por 5'AMP cuando el ADP se comienza a acumular. La revierte la fructosa 1,6-bisfosfatasa.
• Piruvato cinasa: La revierten piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

Fructosa: Entra en la glucólisis como fructosa-1-fosfato, pasando por alto los principales reguladores. Formación de más piruvato y acetil-CoA que lo requerido.

• Tejidos en condiciones hipóxicas→lactato. Eritrocitos: no tienen mitocondria para un eficiente metabolismo oxidativo.
• Alta producción de lactato: ejercicio vigoroso, choque séptico, caquexia cancerosa.
• El hígado lo usa para la gluconeogénesis → aumento en la velocidad metabólica → deuda de oxígeno.

Destinos del piruvato

Condiciones anaerobias:

Condiciones aeróbicas:

En la matriz mitocondrial, ocurre la descarboxilación oxidativa del piruvato.

• Requiere cinco coenzimas: pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A, FAD y NAD.
• Productos: CO2, acetil-CoA y NADH + H+.
• Sistema multienzimático piruvato deshidrogenasa (PDH): piruvato descarboxilasa, dihidrolipoil transacetilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa.

• o Se regula mediante inhibición del producto final y modificación covalente.
• o Estimulada por la insulina, fosfoenolpiruvato y AMP.
• o Inhibida por el ATP, NADH y acetil-CoA.
  ▪ ATP: Niveles elevados → la inactiva por fosforilación. Desciende → fosfatasa elimina el fosfato.

Ciclo de Krebs, del ácido cítrico o de ácidos tricarboxílicos

• Vía de oxidación de restos acetilos producidos por degradación de glucosa, ácidos grasos, cadenas carbonadas de aa u otros compuestos. Ocurre en la matriz mitocondrial.
• Es anfibólico: Vía importante para la interconversión de metabolitos que surgen por transaminación y desaminación de aminoácidos, y proporciona los sustratos para la gluconeogénesis y la síntesis de aminoácidos y ácidos grasos.
• Las vías alimentadoras del ciclo se llaman anapleróticas.

• Oxidación y descarboxilación de isocitrato: Isocitrato deshidrogenasa. Isocitrato oxidado a oxalosuccinato y este es descarboxilado a alfacetoglutarato. Utiliza NAD y se libera CO2.
• Descarboxilación de alfacetoglutarato: Complejo alfacetoglutarato deshidrogenasa. Utiliza las mismas cinco coenzimas que el complejo PDH. Se libera CO2.
• Formación de succinato: Succinato tioquinasa. Succinil-CoA → Succinato y CoA libre. Fosforilación a nivel de sustrato, se forma GTP.
• Oxidación de succinato: Succinato deshidrogenasa. Succinato → fumarato. Utiliza FAD.
• Oxidación de malato: Malato deshidrogenasa. Malato oxidado a oxaloacetato. Utiliza NAD.

Regulación: Mecanismo alostérico. Estas enzimas catalizan reacciones que son puntos importantes de ramificación metabólica. La concentración elevada de Ca2+ en la matriz también las activa.

• Citrato sintasa: Velocidad controlada por la disponibilidad de oxaloacetato. Su producto causa inhibición.
• Isocitrato deshidrogenasa: Deshidrogena y descarboxila. Es ayudada por el cofactor Mg2+ o Mn2+. Su activación alostérica es dependiente de NAD+ y es contrarrestada por ATP Y NADH.
• Complejo alfacetoglutarato deshidrogenasa: Es activado por la presencia de AMP. El aumento de NADH + H+ y su producto succinil-CoA lo inhiben.

La succinato deshidrogenasa es inhibida por el oxaloacetato. Su disponibilidad se regula por la malato deshidrogenasa.

Inhibidores:

• Amoniaco: Inhibe la alfacetoglutarato deshidrogenasa y posiblemente la piruvato deshidrogenasa.
• Fluoroacetato: Inhibe la aconitasa, originando acumulación de citrato.
• Malonato: Inhibe la succinato deshidrogenasa.

Balance parcial de la respiración:

Fosforilación oxidativa

Cadena de transporte de electrones: Aceptores de equivalentes reductores se disponen de menor a mayor potencial de reducción, asociados a enzimas que catalizan la transferencia de e-. Ocurre en las crestas mitocondriales.

• Complejo I o NADH-ubiquinona reductasa. Los equivalentes reductores del NADH son captados por coenzima FMN → FMNH2. Los e- pasan por los centros Fe-S y son cedidos a coenzima Q. Se reoxidan el FMNH2 y los Fe2+ y se reduce CoQ a CoQH2.

• Complejo II o succinato-ubiquinona reductasa. Recibe 2 H del succinato y los transfiere a CoQ.

• Coenzima Q o ubiquinona. Único aceptor del sistema no unido a proteína. Portador móvil de e-. Recibe H transferidos desde los complejos I y II.

• Complejo III o ubiquinona-citocromo c reductasa. La CoQH2 le cede e-.

• Citocromo c. Los citocromos son hemoproteínas en las que el Fe capta reversiblemente un electrón. También tienen azufre. e- son transferidos desde el complejo III.

• Complejo IV o citocromo oxidasa. El citocromo c le entrega e-. Los transfiere al O2 → capta 4 e-, se une a 4 H+ y da 2 H2O.

Inhibidores:

• Complejo I: rotenona, amital y otros barbitúricos.
• Complejo III: antimicina.
• Complejo IV: Cianuros, monóxido de carbono y azidas.

Fosforilación oxidativa: La energía producida por el flujo de e- es acoplada a transferencia de fosforilos para la síntesis de ATP a partir de ADP. 1 NADH→3 ATP. 1 FADH2 →2 ATP.

Teoría quimiosmótica: Explica el mecanismo de la fosforilación oxidativa.

• Energía generada por el flujo de equivalentes reductores → bombear protones desde matriz mitocondrial hacia el exterior de la membrana interna.
• Se crea un gradiente de protones entre ambas caras de la membrana. El pH es menor y el potencial eléctrico es más positivo en el lado externo. Esto hace fluir protones espontáneamente hacia el interior.
• La membrana es impermeable a H+, su regreso solo puede realizarse a través de los canales F0.
• El complejo F1F0 (máquina rotatoria) produce unión de Pi a ADP para formar ATP con la energía liberada por el flujo de retorno de H+.

• Los complejos de la cadena de transporte de e- ayudan a regular la fosforilación oxidativa.

• ATP es producto regulador de la fosforilación oxidativa.

Inhibidores: Agentes desacoplantes.

• 2,3-dinitrofenol: ionóforo de protones.
• Antibióticos valinomicina y nigericina: ionóforos de K+ y suprimen el gradiente del potencial eléctrico.
• Oligomicina: inhibe la fosforilación oxidativa. Se une al segmento F0.

Los 2 NADH que se formaron de la glucólisis pasan a la cadena transportadora por medio de lanzaderas.

Glicerol 3-fosfato: Manda los NADH donde comienza el FAD. Solo se ganan 2 ATP por NADH→4 ATP. Total: 36 ATP.

Malato-aspartato: Corazón e hígado. Envía los NAD directamente a su aceptor. 3 ATP por NADH→6 ATP. Total: 38 ATP.

Glucogénesis o glucogenogénesis

▪ La glucosa se canaliza a glucógeno y el exceso va a la glucólisis. Se realiza en muchos tejidos, principalmente en hígado y músculo.

▪ El hígado es abundante en glucocinasa, que convierte glucosa en G-6-P. A diferencia de la hexoquinasa, no es inhibida por su producto, por lo que la concentración de G-6-P aumenta rápidamente.

• Fosforilación de glucosa: Hexoquinasa. Glucosa → G-6-P.
• Formación de G-1-P: Fosfoglucomutasa. G-6-P → G-1-P. Requiere Mg2+ y G-1,6-bisP. Reversible.
• 
  Formación de UDP-glucosa: UDP-glucosa pirofosforilasa. Formación de UDP-glucosa a partir de UTP y G-1-P. Irreversible.
• Adición de glucosa al polímero: Glucógeno sintasa, requiere glucógeno preexistente. Fija restos de glucosa por unión α1→4. Forma cadenas lineales. Prácticamente irreversible, enzima reguladora.
• Formación de ramificaciones: Enzima ramificadora. Transfiere segmentos de unas 6 glucosas en cadena lineal y los inserta en otra cadena vecina por unión α1→6.

Glucogenina: Proteína iniciadora cuando no existen restos previos de glucógeno. Actúa autocatalíticamente, forma un enlace glucosídico entre un resto Tyr y el C1 de glucosa de una cadena lineal de 6 a 7 glucosas en unión α1→4.

Regulación:

Insulina: Hormona polipeptídica de células β de los islotes de Langerhans. Segregada ante un aumento de la glucosa en sangre. Se opone a la acción del glucagón: desconecta la glucógeno fosforilasa y activa la glucógeno sintasa.

Glucogenólisis

▪ Remoción de un monómero de glucosa de una molécula de glucógeno.

▪ Ocurre en el citosol, a partir de los extremos no reductores.

• Fosforólisis de glucógeno: Glucógeno fosforilasa. Ruptura de enlaces α1→4 por introducción de fosfato en C1 de los restos de glucosa. Libera G-1-P hasta 4 unidades antes de una unión α1→6. Paso limitante y regulador.
• Enzima desramificante: Actividad transglucosilasa desprende el trisacárido terminal y lo transfiere al extremo de una rama vecina por una unión α1→4.
• Hidrólisis de uniones α1→6: Actividad glucosidasa de la enzima desramificante libera glucosa.
• 
  Formación de G-6-P: Fosfoglucomutasa. G-1-P→G-6-P.
• Formación de glucosa: G-6-Pasa hidroliza G-6-P en glucosa y fosfato. Irreversible. Se encuentra en retículo endoplasmático de hígado, riñón en intestino. No hay en el músculo.

▪ El músculo no es una fuente de azúcar sanguíneo durante hipoglucemia porque carece de receptor para glucagón y G-6-Pasa.

▪Se puede activar como respuesta a la adrenalina, pero la glucosa se metaboliza mediante glucólisis. Existen 2 mecanismos independientes de hormonas:

• o Entrada de Ca2+ al citoplasma por estimulación nerviosa → complejo Ca2+-calmodulina. Durante episodios breves de ejercicio.
• o Activación alostérica directa de la fosforilasa por el AMP.

Regulación hormonal

• Glucagón: Hormona peptídica, células α del páncreas endocrino. Su concentración plasmática cambia rápidamente en respuesta a la necesidad. Activa la glucogenólisis para mantener una glucemia normal.
• Adrenalina (epinefrina): Hormona catecolamínica de la médula suprarrenal. Activa la glucogenólisis en el músculo.
• Cortisol: Hormona esteroidea corticosuprarrenal. También la induce.
• Insulina: Inhibe.

Gluconeogénesis

▪ Necesaria para mantener la glucemia durante el ayuno y la inanición.

▪ No puede realizarse en dirección inversa a la de la piruvato quinasa por el elevado valor negativo de energía libre.

▪ Se produce en el hígado, 10% en el riñón.

▪ Activada por glucagón/epinefrina. Inhibida por insulina.

• Sustratos: Lactato, alanina (y glutamina) y glicerol 3-fosfato. Proteína muscular es el precursor más importante. Se convierten en piruvato en el citoplasma.
• En mitocondria se convierte en oxaloacetato por piruvato carboxilasa (usa ATP y biotina).
• Oxaloacetato → fosfoenolpiruvato por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (usa GTP).
• F-1,6-bisP a F-6-P: F-1,6-bisPasa (libera Pi). Enzima regulatoria.
• G-6-P a glucosa: G-6-Pasa (libera Pi). Se encuentra en hígado, riñón e intestino, no en músculo.

▪ Lactato ingresa en gluconeogénesis con previa oxidación a piruvato.

▪Cualquier sustancia capaz de transformarse en un intermediario del ciclo de Krebs es potencialmente gluconeogénico. Acetil-CoA no es gluconeogénico.

▪ La síntesis de una glucosa a partir de dos piruvato exige el gasto de 6 ATP.

Regulación:

• Niveles de energía: F-1,6-bisPasa es inhibida por concentraciones altas de AMP, asociadas con un estado energéticamente pobre.
• Fructosa 2,6-bisfosfato: Inhibe alostéricamente a la F-1,6-bisPasa.
• Alostérica: La inanición aumenta el acetil CoA y este estimula la piruvato carboxilasa.
• Cortisol: Aumenta la disponibilidad de sustrato.

Ciclo de Cori

• 
  Sustrato: Ácido láctico proveniente del músculo esquelético.
• Se genera glucosa en el hígado.
• Función: Regenerar el exceso de producto de la fermentación láctica, transformándolo en piruvato y luego en glucosa que puede regresar al músculo para seguir oxidándola y obtener energía.
• No es beneficioso para el organismo por el gasto de energía que conlleva.

Ciclo de Cahill o de la glucosa-alanina

• Mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite su llenado de energía.
• Glutamato deshidrogenasa enlaza amoniaco con alfacetoglutarato para formar glutamato.
• 
  Alanina transaminasa (ALT): Glutamato dona su grupo amino al piruvato (de la glucólisis) → alanina y alfacetoglutarato.
• Alanina es transportada al hígado, donde pierde el grupo amino mediante la inversa de los procesos anteriores, produciendo amoniaco (para la síntesis de urea) y piruvato.
• Piruvato hace la gluconeogénesis para formar glucosa, que se libera a la sangre y viaja a los músculos.
• La carga energética de la gluconeogénesis se impone así al hígado y no al músculo, con lo que todo el ATP disponible en el músculo se dedica a la contracción muscular.

Glucogenosis

• Enfermedades genéticas autosómicas recesivas que determinan ausencia o disminución marcada de una actividad enzimática relacionada con el metabolismo del glucógeno.
• La acumulación de gránulos de glucógeno en los tejidos afectan la función tisular.

BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA:

1. Baynes JW, Dominiczak MH. Bioquímica Médica. 5a ed. España: Elsevier-Mosby; 2019.
2. Murray RK, Bendeer DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA. Harper: Bioquímica Ilustrada. 31a ed. México: Mc Graw-Hill Educación; 2018.
3. Blanco A, Blanco G. Química Biológica. 9a ed. Argentina: El Ateneo; 2013.